Im Jahr 1800 befand sich die Kolonie Louisiana, die sich vom Westufer des Mississippi bis zu den Rocky Mountains erstreckte, in französischer Hand. Napoleon Bonaparte hatte in diesem Jahr das Land von den Spaniern mit der Auflage erworben, es nicht an die USA zu verkaufen. Thomas Jefferson, der 3. Präsident der Vereinigten Staaten, hatte aber das Ziel, das Territorium der USA nach Westen zu erweitern. Es war für ihn zunächst wichtig, die Kontrolle über den Mississippi und über den Hafen von New Orleans zu bekommen. Daher bemühte sich Jefferson um den Kauf von New Orleans. Da die finanziellen Mittel von Bonaparte aber sowieso nicht dazu reichten, den Westen zu erschließen, bot dieser Jefferson gleich das ganze Land an. So gingen - entgegen der Auflage der Spanier - für 15 Millionen Dollar 800000 Quadratmeilen Land an die USA, dessen Territorium sich damit verdoppelt hatte. Jetzt konnte Jefferson seine Pläne für eine Expedition verwirklichen, die das Land im Westen erkunden und feststellen sollte, ob es zwischen dem Mississippi und dem Pazifik eine Verbindung gab. Jefferson war auf der Suche nach der so genannten "Nordwestpassage". Als Expeditionsleiter bestimmte er einen jungen Mann, den er bei seinem Amtsantritt zeitweise als Privatsekretär beschäftigt hatte, Meriwether Lewis. Lewis, der 1774 in Virginia geboren wurde, war Hauptmann der US-Armee. Seine Gabe, in der Wildnis zu überleben, hatte er schon als Jugendlicher an der Grenze von Georgia erworben. Zusätzlich legte er jetzt noch "Schnellkurse" in den unterschiedlichsten Disziplinen wie z. B. Geologie, Geographie, Medizin und Navigation ab.

Als Stellvertreter ernannte Lewis einen Mann, der ebenfalls aus Virginia stammte: William Clark. Clark, der 1770 geboren wurde, war Leutnant bei der Armee und hatte in seiner Jugend seine Erfahrungen in der Wildnis von Kentucky gesammelt. Obwohl Lewis offiziell der Leiter der Expedition und Clark sein Stellvertreter war, hatten beide die gleiche Autorität. Dies war eine stillschweigende Übereinkunft zwischen den beiden und es gab in dieser Hinsicht nie Probleme und Rivalitäten. Lewis und Clark waren ein ideales Team und ein Glücksfall für Jeffersons Idee. Das Expeditionsteam bestand aus 30 erfahrenen Soldaten und Mountain-Men, die von den beiden sorgfältig ausgewählt wurden. So wurden sie beispielsweise von John Colter begleitet, ein zu dieser Zeit einfacher Soldat aus Virginia, oder einem schwarzen Sklaven namens York, den William Clark mitgebracht hatte, und der sich auf der Reise als sehr nützlich erweisen sollte. York wurde nach dieser Reise ein freier Mann. Zur Ausstattung der Expedition gehörten Waffen und Lebensmittel, sowie Handelswaren für die Indianer, mit dessen Begegnung man rechnete. Außerdem wurden Gerätschaften wie Thermometer, Sextant und medizinische Instrumente mitgenommen. Als Transportmittel benutzten die Männer ein ca. 18 Meter langes Kielboot und zwei größere Kähne. Da es sich bei dieser Expedition um eine Reise handelte, deren Ausgang völlig ungewiss war, könnte man sie mit einem Flug zum Mond vergleichen. Am 14. Mai 1804 brach William Clark mit dem größten Teil der Truppe vom Stützpunkt am Wood River auf und erreichte zwei Tage später die französische Siedlung St. Charles. Hier warteten sie auf Meriwether Lewis, der am 21. Mai den Ort erreichte. Von hier aus fuhren sie nun gemeinsam den Missouri Flussaufwärts. Dabei war Clark für die Navigation und dem kartographieren des Gebietes verantwortlich, während Lewis am Ufer jagte, Proben von Pflanzen sammelte und Skizzen von der Natur anfertigte. Sie drangen immer tiefer in das unbekannte Land vor und waren fasziniert von der unbeschreiblichen Schönheit der Natur. Im Juli 1804 kam es beim heutigen Council Bluffs zum ersten Kontakt mit den Indianern. Bei der Konferenz, die sie mit den Missouri, Omaha und Oto abhielten, überreichten sie als Geschenk Geldmünzen, auf denen der Kopf des "Großen Weißen Vaters" abgebildet war. Der einzige Mann, der von dieser Expedition nicht mehr heimkehrte, war Sergeant Floyd. Am 20. August 1804 starb er vermutlich an einer Blinddarmentzündung. Lewis und Clark setzten mit eiserner Härte alles daran, die Disziplin zu wahren. So wurde ein Mann namens Moses Reed zum Spießrutenlaufen verurteilt, weil er desertierte. Ein anderer Mann, der Soldat John Newman, wurde wegen grober Pflichtverletzung zu 75 Peitschenhiebe verurteilt und nach St. Louis zurückgeschickt. Indianer, die dieses Schauspiel miterleben mussten, waren entsetzt über diese Art der Bestrafung.

Ende September 1804 hatte die Truppe ihre erste ernsthafte Auseinandersetzung mit den Indianer, bei der allerdings kein Schuss abgegeben wurden. Als sie das Gebiet der Teton Sioux erreichten, luden Lewis und Clark den Häuptling Black Buffalo an Bord ihres Kielbootes ein, um mit ihm zu verhandeln. Dieser zeigte jedoch kein Interesse an Verhandlungen und war den beiden sehr feindlich gesinnt. Daraufhin ließ Clark den Häuptling von seinen Männern an Land zurückbringen. Hier gab es dann eine handgreifliche Auseinandersetzung, die damit endete, das die Indianer ihre gespannten Bogen auf Clark und seine Männer richteten. Diese wiederum erwiderten die Bedrohung, indem sie mit ihren Gewehren die Indianer anvisierten. Clark, der mit eiserner Mine und mit dem Säbel in der Hand in der Schusslinie stand, befahl seinen Männer zurück zu rudern, um Hilfe zu holen. Die Ruhe, die er dabei ausstrahlte und den Mut, den er dabei bewies, beeindruckte die Indianer so, dass sie ihre Waffen senkten und sich zurückzogen.

Durch dieses Ereignis, das sich wie ein Lauffeuer bei den Indianerstämmen herumsprach, erwarben sich Lewis und Clark die Hochachtung vieler Stämme, denen sie in der Folgezeit begegneten. Ende Oktober schlugen sie ihr Winterlager am oberen Missouri im heutigen North Dakota auf. Die freundlichen Indianer, die sie dort antrafen, gehörten zum Stamm der Mandan. Aus diesem Grunde nannte Lewis und Clark ihre Anlage, die aus mehrere Hütten bestand, "Fort Mandan". Während der Winterzeit hielten sie engen Kontakt zu den Indianerstämmen in der Umgebung. Sie handelten mit Lebensmittel und Pelze und tauschen Geschenke aus.

Eines Tages bot sich ein französisch-kanadischer Pelztierjäger namens Toussaint Charbonneau als Dolmetscher an. Er lebte schon längere Zeit bei den Inidanern und beherrschte deren Sprache sowie französisch. Lewis und Clark willigten ein und nahmen Charbonneau und seine 16jährige Frau namens Sacajawea - eine Indianerin - bei sich auf. In der Folgezeit stellte sich aber heraus, das nur Sacajawea für die Expedition eine große Hilfe, ihr Mann jedoch zu nichts zu gebrauchen war. So war sie es, die mit ihren Sprachkenntnissen einen Beitrag zum Erfolg der Expedition leistete, und sie kannte sich gut mit den Pflanzen und Tieren aus. Außerdem erwies sie sich als äußerst mutig, als sie einmal dabei half, Ausrüstungsgegenstände aus einem Fluss zu bergen, nachdem eines der Boote gekentert war. Im Februar 1805 brachte sie ihren ersten Sohn zur Welt, den sie Jean Baptiste nannte. Dennoch muss aber gesagt werden, dass die Geschichten, die später über Sacajawea erzählt wurden, dann doch reichlich übertrieben waren, und nicht viel mit den Aufzeichnungen von Lewis und Clark zu tun hatten.

Im April 1805 setzten Lewis und Clark ihren langen Marsch fort. Dabei benutzten sie jetzt zwei Boote und sechs Kanus, die im Winterlager gebaut worden waren, um den Missouri weiter Flussaufwärts zu fahren. Als die Männer im Juni die riesigen Great Falls im heutigen Montana erreicht hatten, blieb ihnen nichts anderes übrig, als eine andere Route einzuschlagen. Sie benötigten 25 Tage, um die Wasserfälle und die Stromschnellen mit ihrer gesamten Ausrüstung zu umgehen. Als sie diese Strapazen hinter sich hatten, standen sie vor ihrer nächsten Herausforderung, die gewaltigen Rocky Mountains. Zunächst ging Meriwether Lewis mit einem Teil der Truppe voraus, um nach einer Verbindung zum Columbia River zu suchen. Dabei trafen sie eine Gruppe Shoshoni-Indianer, und wieder stellte sich heraus, das Sacajawea ein nützliches Mitglied der Expedition war. Sie wurde nämlich als Kind von ihrer Shoshoni-Familie entführt und nach einiger Zeit fand sie heraus, dass der Häuptling ihr Bruder war. Jetzt war es ein Leichtes, von den Shoshoni die für die Überquerung der Rocky Mountains nötigen Packpferde zu erwerben.

Die Überquerung erwies sich als äußerst schwierig. Die Männer mussten Hunger und Kälte erdulden, fast jeder wurde krank. Zum Schluss waren sie genötigt, Pferde und Hunde zu schlachten, um zu überleben. Nachdem sie im September 1805 die Rocky Mountains passiert hatten, wurden sie von den Flathead-Indianern freundlich empfangen und mit Nahrung versorgt. Nachdem sie den Clearwater River und die Stromschnellen des Snake River hinter sich gelassen haben, einen Seitenarm des Columbia River entdeckten und durch das Land der Nez Perce durchquerten, erreichten sie schließlich am 7. November den Pazifischen Ozean. An der heutigen Grenze zwischen dem Staat Washington und Oregon bauten sie einen Monat später ihr Winterlager auf.

Am 23. März 1806 machten sich die Männer wieder auf den Heimweg. Jetzt teilte sich die Truppe in zwei Hälften. Während Lewis am Missouri entlang zurückging, erforschte Clark mit seiner Gruppe den Yellowstone River.

Bei der Heimkehr ereignete sich für Lewis ein Zwischenfall, der für lange Zeit eine erbitterte Feindschaft zwischen Blackfeet-Indianern und den Pelztierjägern begründete. Als die Gruppe von Lewis das Gebiet der Blackfeet erreicht hatte, versuchten diese, deren Gewehre zu stehlen. Dabei wurden zwei Indianer getötet. Einer davon wurde von Lewis erschossen.

Eine weitere unerfreuliche Situation ereignete sich, als Lewis versehentlich von einen seiner Leute angeschossen wurde und danach wochenlang unter den Folgen der Verletzung litt. Mitte August trafen sich die beiden Teile der Expedition aber wieder, und erreichten am 20. September die Siedlung La Charette am Missouri.

Nach knapp zweieinhalb Jahren kehrten die Männer aus der Wildnis in die Zivilisation zurück. Sie hatten ca. 13000 Kilometer zurückgelegt und zahlreiche Schätze aus dem fernen Westen mitgebracht. Mit über 50 Indianer-Stämme hatten sie Kontakte geknüpft. Über 200 neue Pflanzenarten und 122 neue Tierarten haben sie entdeckt. Die von Lewis und Clark erstellten Landkarten erwiesen sich als hilfreiches Material für die zukünftigen Pioniere und Pelztierjäger.

Nachdem Meriwether Lewis im Jahre 1806 zum Gouverneur des Louisiana-Territoriums ernannt wurde, geriet er durch diverse Fehlspekulationen in große finanzielle Schwierigkeiten. Am 11. Oktober 1809 kam Meriwether Lewis auf dem Weg nach Washington, wo er seine Tagebücher von der Reise veröffentlichen wollte, in einer Hütte in Natcez Trace in Tennessee durch einen Schuss ums Leben. Ob es sich hierbei um Mord oder Selbstmord handelte, ist ungewiss.

William Clark hatte mehr Glück. Im Jahre 1807 wurde er zum Brigadegeneral der Louisiana Territorial-Miliz ernannt. Sechs Jahre später wurde er Gouverneur des Territoriums Missouri und gleichzeitig Superintendent für Indianerfragen. Während seiner Amtszeit schloss er zahlreiche Friedensverträge mit den Indianern ab, die ihn "Red-haired Chief" (Rothaariger Häuptling) nannten. William Clark starb im Jahre 1838 in St. Louis.